RESUMEN
Introducción
La enfermedad hepática por depósito graso asociada a disfunción metabólica (MASLD) y su forma inflamatoria progresiva, la esteatohepatitis asociada (MASH), representan un desafío creciente por su alta prevalencia y su potencial evolución hacia fibrosis avanzada y cirrosis. En los últimos años, el abordaje terapéutico ha trascendido las medidas higiénico-dietéticas, impulsando el desarrollo de alternativas farmacológicas orientadas a modificar la historia natural de la enfermedad.
Estado del arte
La investigación reciente se ha centrado en fármacos que actúan sobre vías metabólicas, inflamatorias y antifibróticas implicadas en la fisiopatología de MASLD/MASH. Los ensayos clínicos de fases II y III han mostrado resultados prometedores, destacando los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y los agonistas selectivos del receptor beta de hormona tiroidea, los cuales han evidenciado mejoría en la resolución de la esteatohepatitis y disminución del grado de fibrosis hepática.
Discusión
A pesar de los avances observados, la eficacia terapéutica no es uniforme entre los pacientes, lo que sugiere heterogeneidad fisiopatológica y necesidad de estrategias de medicina personalizada. Asimismo, persisten interrogantes con respecto a la seguridad a largo plazo, la adherencia terapéutica y la relación costo-beneficio en distintos contextos sanitarios, aspectos clave para su incorporación en la práctica clínica habitual.
Conclusión
Las terapias farmacológicas emergentes para MASLD y MASH constituyen un avance relevante en el manejo de estas entidades, al ofrecer beneficios clínicos e histológicos significativos. Sin embargo, la optimización de su implementación requiere mayor evidencia sobre seguridad prolongada, selección adecuada de pacientes y estrategias que faciliten su integración efectiva en los sistemas de salud.
New Therapies for Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD/MASH): Clinical Outcomes and Implementation Challenges
ABSTRACT
Introduction
Metabolic dysfunction-associated fatty liver disease (MASLD) and its progressive inflammatory form, associated steatohepatitis (MASH), represent a growing challenge due to their high prevalence and potential progression to advanced fibrosis and cirrhosis. In recent years, the therapeutic approach has gone beyond lifestyle and dietary measures, driving the development of pharmacological alternatives aimed at modifying the natural history of the disease.
State of the art
Recent research has focused on drugs that act on metabolic, inflammatory, and antifibrotic pathways involved in the pathophysiology of MASLD/MASH. Phase II and III clinical trials have shown promising results, notably glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists and selective thyroid hormone beta receptor agonists, which have shown improvement in the resolution of steatohepatitis and a decrease in the degree of liver fibrosis
Discussion
Despite the advances observed, therapeutic efficacy is not uniform among patients, suggesting pathophysiological heterogeneity and the need for personalized medicine strategies. Questions also remain regarding long-term safety, therapeutic adherence, and cost-benefit ratios in different healthcare settings, which are key aspects for their incorporation into routine clinical practice.
Conclusion
Emerging drug therapies for MASLD and MASH represent a significant advance in the management of these conditions, offering significant clinical and histological benefits. However, optimizing their implementation requires further evidence on long-term safety, appropriate patient selection, and strategies to facilitate their effective integration into healthcare systems.
INTRODUCCIÓN
La MASLD se caracteriza por la acumulación de grasa hepática asociada a condiciones metabólicas como obesidad, dislipidemia y resistencia a la insulina. La búsqueda de terapias efectivas ha sido un reto debido a la compleja fisiopatología multifactorial de la enfermedad. Las intervenciones actuales incluyen modificaciones del estilo de vida, control metabólico y el uso emergente de terapias farmacológicas específicas1.
En la actualidad, el tratamiento de la enfermedad hepática por depósito graso/metabólico (MASLD/ MASH) está experimentando una rápida evolución con la aparición de nuevas terapias dirigidas a mecanismos metabólicos, inflamatorios y fibrogénicos. El pilar sigue siendo la intervención sobre el estilo de vida, pero la baja adherencia y eficacia sostenida han impulsado el desarrollo de diversos fármacos con evidencia clínica robusta que se resumen en la tabla 12,3.
La medicina de laboratorio ha impulsado la integración de biomarcadores séricos directos que evalúan el recambio activo de la matriz extracelular (MEC). Estos marcadores miden de forma cuantitativa la síntesis y degradación de la matriz por parte de las células estrelladas hepáticas activadas4.
Panel Directo (ELF Score): algoritmo que combina el ácido hialurónico (HA), el propéptido aminoterminal del procolágeno tipo III (PIIINP) y el inhibidor tisular de metaloproteinasas-1 (TIMP-1). El ELF Score permite una evaluación directa del remodelado tisular, independiente de la citólisis; valores < 7,7 permiten descartar fibrosis hepática avanzada (ALF) con un elevado valor predictivo negativo, mientras que valores ≥ 9,8 identifican a pacientes con MASLD en alto riesgo de descompensación y eventos vasculares4.
Algoritmo Mixto Metabólico (ADAPT Score): diseñado específicamente para responder a la fisiopatología del MASLD, el modelo ADAPT combina la edad, la presencia de diabetes tipo 2 (T2D) y el recuento de plaquetas con el PRO-C3 (marcador neoepitópico de la formación activa de colágeno tipo III). Al incorporar el estado glucémico y el nivel de fibrogénesis en tiempo real, el ADAPT Score alcanza una precisión diagnóstica superior [AUROC (área bajo la curva de características operativas del receptor) > 0,86 en la detección de fibrosis avanzada en MASLD frente a las pruebas indirectas convencionales5.
En cuanto a resultados clínicos, la progresión de MASLD a MASH ocurre en aproximadamente 15-40% de los pacientes, y la fibrosis avanza más rápidamente en MASH que en la esteatosis simple. La presencia de fibrosis significativa (≥ F2) es el principal predictor de complicaciones hepáticas y mortalidad, y la regresión de fibrosis se asocia con mejores pronósticos1,6.
Los retos en la implementación incluyen la baja tasa de diagnóstico temprano, especialmente en poblaciones de alto riesgo como personas con diabetes tipo 2, obesidad y factores cardiometabólicos, para quienes el cribado con índices como FIB-4 (índice de fibrosis 4) es recomendado pero subutilizado2,7.
Las nuevas terapias para la enfermedad hepática por depósito graso/metabólica (MASLD/MASH), como los agonistas de GLP-1 (semaglutida, tirzepatida) y el soforma ß del receptor de la hormona tiroidea (resmetirom, aprobado por la FDA [Administración de Alimentos y Medicamentos] de Estados Unidos para MASH no cirrótico con fibrosis F2-F3), se comparan con las opciones tradicionales (modificación de estilo de vida, manejo de comorbilidades metabólicas y, en algunos casos, vitamina E o pioglitazona) en varios aspectos de eficacia clínica8,9.
En términos de reducción de esteatosis y mejoría de parámetros metabólicos, los agonistas de GLP-1 han demostrado superioridad sobre las intervenciones convencionales, especialmente en la reducción de peso y mejoría de la resistencia a la insulina, factores clave en la fisiopatología de MASLD/MASH10. Los estudios clínicos han mostrado que semaglutida y tirzepatida logran una mayor resolución de la esteatohepatitis y regresión de fibrosis en comparación con placebo y con las opciones farmacológicas previas, aunque aún no están aprobados específicamente para MASH fuera de Estados Unidos11,12.
Sin embargo, la eficacia clínica de estas nuevas terapias debe contextualizarse: aunque muestran superioridad en endpoints histológicos y metabólicos, su impacto en desenlaces duros (como progresión a cirrosis, eventos hepáticos mayores o mortalidad) aún está en evaluación a largo plazo, ya que, los datos sobre mortalidad y progresión a cirrosis provienen de las extensiones a 54 meses de los ensayos Fase III (p. ej., MAESTRO-NASH), cuyos resultados se esperan hacia 2026-2027. Además, las opciones tradicionales siguen siendo fundamentales, especialmente en estadios iniciales y en pacientes con contraindicación para nuevos fármacos13,14.
| Fármacos | Mecanismo de acción | Relación fisiopatológica |
|---|---|---|
| Resmetirom | Agonista selectivo del receptor de la hormona tiroidea (THR-1) | Estimula la β-oxidación hepática y la degradación del colesterol, disminuye la lipogénesis de novo, combate el "hipotiroidismo hepático" y reduce directamente la esteatosis, la inflamación y la fibrosis |
| Ácido obeticólico | Agonista del receptor farnesoide X (FXR) | Reduce la lipogénesis de novo, aumenta la oxidación de ácidos grasos, mejora la sensibilidad a la insulina y reduce la inflamación/fibrosis hepática |
| Tropifexor | Agonista de FXR | Comparte el mismo eje metabólico que el ácido obeticólico, inhibiendo la acumulación lipídica y atenuando la cascada proinflamatoria y profibrótica de las células estrelladas hepáticas |
| Pioglitazona | Agonista del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPARγ) | Sensibiliza a la insulina en tejido adiposo y músculo, redistribuye la grasa fuera del hígado y reduce la lipotoxicidad y el estrés oxidativo |
| Saroglitazar | Agonista de PPARα/γ | PPAR-α disminuye triglicéridos y acelera la β-oxidación; PPAR-δ mejora la resistencia a la insulina, atacando simultáneamente la dislipidemia y la esteatosis |
| Elafibranor | Agonista de PPARα/δ | PPAR-α reduce lípidos e inflamación; PPAR- mejora la homeostasis de glucosa y la esteatosis, atenuando la activación de las células estrelladas |
| Semaglutida | Agonista del péptido similar al glucagón (GLP-1) | Promueve pérdida de peso significativa, mejora la secreción de insulina, disminuye el vaciamiento gástrico y reduce la lipotoxicidad sistémica e inflamación |
| Liraglutida | Agonista de GLP-1 | Similar a semaglutida: mejora el control glucémico, reduce el peso corporal y disminuye la acumulación lipídica hepática de forma indirecta y directa |
| Tirzepatida | Agonista de GLP-1 y GIP | Potencia el efecto de pérdida de peso y control glucémico por sinergia de receptores, reduciendo drásticamente el contenido de grasa hepática y la inflamación |
| Pegbelfermin | Análogo del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF21) | Regula el metabolismo lipídico y glucídico, aumenta la adiponectina, mejora la sensibilidad a la insulina y reduce la esteatosis y la fibrosis |
| Efruxifermin | Análogo de FGF21 | Normaliza el metabolismo hepático, disminuye el estrés del retículo endoplasmático, reduce la inflamación y revierte la fibrosis hepática |
| Aldafermin | Análogo de FGF 19 | Reprime la síntesis de ácidos biliares (vía CYP7A1, citocromo P450 familia 7 subfamilia A miembro 1), disminuye la lipogénesis de novo e inhibe la respuesta inflamatoria y fibrocítica |
| Aramchol | Inhibidor de la síntesis de novo de lípidos | Modula el metabolismo de ácidos grasos en el hepatocito, reduciendo el almacenamiento de triglicéridos y la inflamación asociada |
| Cenicriviroc | Agonista de los receptores de quimiocinas CCR2 y CCR5 | Bloquea el reclutamiento de monocitos/macrófagos proinflamatorios al hígado, interrumpiendo la cascada inflamatoria y profibrótica |
| Selonsertib | Inhibidor de la quinasa reguladora de la señal de apoptosis (ASK1) | Inhibe la vía de señalización p38/JNK activada por estrés oxidativo, previniendo la apoptosis del hepatocito y la fibrosis asociada |
GIP: péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa
ESTADO DEL ARTE
Terapias emergentes
1. Agonistas del receptor FXR
Los agonistas del receptor de farnesoide X (FXR), como el ácido obeticólico y el cilofexor, modulan la homeostasis de los ácidos biliares, reduciendo el estrés hepatocitario y la fibrosis en MASH15. Aunque las fases III muestran mejoría en la inflamación y la fibrosis, su trayectoria regulatoria se ha visto limitada por efectos adversos clave, principalmente la elevación de los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) que típicamente requiere manejo concomitante con estatinas y la aparición de prurito dosis-dependiente16,17.
2. Agonistas GLP-1
Los agonistas del receptor GLP-1, como semaglutida, han mostrado efectos robustos en la reducción de la grasa hepática y en la pérdida ponderal, lo que contribuye indirectamente a la mejoría de la resistencia a la insulina y la inflamación hepática18.
En el ensayo fase III ESSENCE, semaglutida en dosis de 2,4 mg semanales durante 72 semanas logró la resolución de MASH sin empeoramiento de fibrosis en el 62,9% de los pacientes, en comparación con 34,3% en placebo, y mejoría de fibrosis en el 36,8% frente a 22,4% en placebo. Sin embargo, el impacto sobre la regresión de la fibrosis es más modesto y no se ha demostrado eficacia en pacientes con cirrosis19.
3. Terapias antifibróticas
Moléculas dirigidas a mecanismos de fibrosis, como pegbelfermin e inhibidores de integrinas, están en evaluación. Los resultados preliminares indican reducción de marcadores de fibrosis y mejorías histológicas. Las terapias antifibróticas dirigidas a mecanismos fibrogénicos incluyen análogos de FGF21 como pegbelfermin y pegozafermin, así como inhibidores de integrinas20.
Pegozafermin, en dosis altas, logró regresión de fibrosis en hasta el 20% de los pacientes y resolución de MASH en el 24% después de seis meses de tratamiento. Los inhibidores de integrinas están en fases tempranas de investigación, con datos iniciales que sugieren reducción de marcadores de activación de células estrelladas hepáticas, pero sin resultados robustos en endpoints histológicos21.
Desafíos en la implementación
La implementación de nuevas terapias para MASLD/ MASH enfrenta múltiples desafíos clínicos, regulatorios y logísticos, la heterogeneidad fisiopatológica de MASLD/ MASH dificulta la selección de tratamientos óptimos para cada paciente. La enfermedad involucra vías metabólicas, inflamatorias y fibrogénicas complejas, lo que limita la eficacia de terapias dirigidas a un solo mecanismo22,23.
La implementación clínica de estas terapias enfrenta barreras adicionales1:
- Acceso y costo: los nuevos medicamentos suelen tener precios elevados y acceso limitado, lo que puede aumentar las desigualdades en salud.
- Polifarmacia y comorbilidades: especialmente en adultos mayores, la presencia de múltiples comorbilidades y el uso concomitante de varios fármacos aumentan el riesgo de interacciones y efectos adversos, requiriendo una revisión cuidadosa de la medicación y ajuste de objetivos terapéuticos.
- Falta de datos en poblaciones especiales: aunque los ensayos clínicos recientes han incluido adultos mayores, aún se necesita más evidencia en poblaciones pediátricas, pacientes con cirrosis y aquellos con múltiples comorbilidades.
- Adherencia y sostenibilidad: la eficacia de las intervenciones de estilo de vida sigue siendo limitada en la práctica real, y la adherencia a tratamientos farmacológicos a largo plazo es un reto.
CONCLUSIONES
La evidencia derivada de ensayos clínicos fases II y III indica que múltiples clases terapéuticas incluyendo agonistas de receptores de incretinas, moduladores de receptores nucleares (FXR, PPAR), agentes que impactan el metabolismo lipídico y glucídico, y compuestos con actividad antifibrótica logran reducciones clínicamente relevantes en la actividad necroinflamatoria hepática y, en subgrupos seleccionados, inducen regresión de la fibrosis.
La marcada heterogeneidad biológica y clínica de MASLD/MASH limita la extrapolación uniforme de los resultados de los ensayos, subrayando la necesidad de estrategias de medicina de precisión basadas en fenotipos metabólicos, perfiles genéticos y biomarcadores no invasivos validados. Adicionalmente, persisten interrogantes en relación con la durabilidad de la respuesta terapéutica, la seguridad a largo plazo y el impacto real sobre desenlaces con mal pronóstico, tales como descompensación hepática, carcinoma hepatocelular y mortalidad global.
| Clase de fármaco | Mecanismo de acción | Fibrosis hepática | Esteatosis hepática | Efecto en peso | Efectos cardiorrenales | Resolución de MASH | Limitaciones principales |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Agonistas PPAR (p. ej., lanifibranor, pioglitazona) | Mejoran el metabolismo lipídico y la sensibilidad a la insulina vía activación PPAR | Mejoría moderada | Reducción moderada-significativa | Aumento o neutro | Beneficios metabólicos; riesgo IC con pioglitazona | Moderada | Aumento de peso, edemas, seguridad a largo plazo |
| Agonistas GLP-1 (semaglutida, tirzepatida) | Aumentan secreción de insulina, reducen apetito, efecto antiinflamatorio | Mejoría significativa en marcadores e histología | Fuerte reducción de grasa hepática | Pérdida de peso significativa | Beneficio cardiovascular y potencial renal | Alta en ensayos clínicos | Costo, efectos GI, datos a largo plazo limitados |
| Inhibidores SGLT-2 (Cotransportador sodio-glucosa tipo 2) (empagliflozina, dapagliflozina) | Bloquean reabsorción renal de glucosa | Mejoría modesta | Reducción leve | Pérdida de peso moderada | Protección cardiorrenal bien establecida | Evidencia limitada | Evidencia histológica limitada |
| Inhibidores Agonistas de FXR (p. ej., ácido obeticólico) | Reduce la lipogénesis hepática y la producción de ácidos biliares activando el receptor farnesoide X | Mejoría significativa de la fibrosis (≥ 1 estadio en ensayos) | Reducción modesta de la esteatosis | Peso neutro | Posible empeoramiento del perfil lipídico (↑ LDL) | No demostrada | El prurito y la dislipidemia se encuentran entre los efectos secundarios; problemas de seguridad impiden la aprobación |