Factores clínicos y demográficos asociados a carcinoma diferenciado de tiroides en pacientes con bocio de larga data en Bolivia

INTRODUCCIÓN

Tradicionalmente y de manera general, el término cáncer diferenciado de tiroides (CDT) se utiliza para los dos tipos de enfermedades oncológicas de la glándula tiroides más frecuentes, ambas originadas en células de estirpe epitelial1. Existe actualmente debate en la literatura sobre la clasificación unificada como CDT, pues, aunque el carcinoma papilar y folicular comparten esta categorización internacional, presentan diferencias significativas en su comportamiento clínico. Varios estudios recientes demuestran que estos subtipos exhiben patrones evolutivos distintos, tasas de recurrencia variables y pronósticos divergentes, lo que cuestiona la pertinencia de su agrupación bajo un mismo término. Esta controversia tiene implicaciones directas en la estandarización de protocolos terapéuticos y seguimiento¹.

El bocio endémico, caracterizado por el aumento de tamaño de la glándula tiroides, no solo representa un problema estético, sino que se relaciona epidemiológicamente con el cretinismo endémico, la sordomudez y el retraso mental². Su etiología es multifactorial: además de la deficiencia de yodo, se han descripto otros determinantes como la deficiencia de micronutrientes (p. ej., selenio) y la ingesta de sustancias bociógenas en la dieta3, que pueden interferir en la función tiroidea junto con los factores geoquímicos locales que se describen a continuación.

Bolivia, país con antecedentes históricos de bocio endémico (descripto desde la época precolombina, con prevalencias que alcanzaron hasta el 60 % de la población en algunas regiones4), fue declarado libre de trastornos por deficiencia de yodo en 1997 tras un programa nacional de yodación evaluado por la Organización Panamericana de la Salud (OPS), el Fondo de las Naciones Unidas para la Infancia (UNICEF) y otros organismos internacionales⁴.

Sin embargo, persisten zonas rurales de altura donde el bocio continúa presente, aunque con baja prevalencia tras los programas de yodación, como lo evidenció un estudio en estudiantes de Camata Marka (La Paz), que encontró una prevalencia de bocio del 1,4 % mediante palpación semiológica y respaldo ultrasonográfico⁵ . Adicionalmente, se ha señalado que el agua de consumo en algunas regiones de Bolivia posee elevadas concentraciones de calcio, lo que podría dificultar la unión del yodo en la función tiroidea, y que la sal de uso común contiene litio (un elemento reconocido como bociógeno), que se ha demostrado que inhibe la organificación del yodo y altera la estructura de la tiroglobulina, produciendo hipotiroidismo y bocio compensador⁶. Sin embargo, hasta donde pudimos identificar, no existe evidencia directa que cuantifique una exposición ambiental relevante al litio a través de la sal de consumo en Bolivia; esta asociación permanece como hipótesis que requeriría estudios geoquímicos y toxicológicos específicos.

Factores genéticos, demográficos y ambientales pueden intervenir de forma sinérgica en la evolución del bocio difuso y nodular; los nódulos que se desarrollan en un bocio suelen originarse también por mutaciones genéticas somáticas que conducen a transformación neoplásica3. Estos elementos deben interpretarse en el contexto epidemiológico particular de Bolivia como país con antecedentes de bocio endémico y claramente en el contexto de desarrollo del CDT en países con similar característica.

El objetivo del presente estudio fue describir los factores clínicos asociados a la presencia de CDT en una serie de pacientes operados por bocio de larga data en un hospital de tercer nivel de Santa Cruz de la Sierra, Bolivia.

MATERIALES Y MÉTODOS

Se realizó un estudio observacional, descriptivo, retrospectivo y transversal, mediante la conformación dinámica y anual de una cohorte quirúrgica durante 11 años (gestiones 2014-2024).

La población de estudio fue un Censo de pacientes operados por patología tiroidea en el Hospital San Juan de Dios (HSJD). De 193 pacientes intervenidos por bocio de larga evolución sin cirugía previa, 76 tuvieron confirmación anatomopatológica de CDT (papilar o folicular).

Para esta cohorte de pacientes con CDT, los criterios de inclusión fueron: ambos sexos, mayores de 14 años, tiroidectomía por bocio o sospecha de neoplasia, con registros preperatorios y posoperatorios completos.

También indicaciones quirúrgicas como aumento de tamaño, síntomas compresivos, sospecha de malignidad por imagen/citología, o motivos estéticos. Los criterios de exclusión fueron: pacientes con antecedente de cirugía tiroidea previa (reintervenciones), aquellos con anatomía patológica negativa para malignidad y casos de carcinoma anaplásico (CAT, n = 10) o medular (CMT, n= 2), excluidos por no corresponder al objetivo del estudio; estos 12 casos se excluyeron del análisis de factores asociados y se informan únicamente a efectos descriptivos en esta sección, se presenta la figura 1 para mejor comprensión.

Para estandarizar la recolección de datos, las variables clínicas se definieron operativamente de la siguiente manera: adherencia a planos profundos/consistencia dura (pétrea) como hallazgo clínico por palpación cervical preoperatoria o confirmado intraoperatoriamente por el cirujano. No se emplearon criterios ecográficos para definir esta variable. Como crecimiento rápido definimos la percepción subjetiva del paciente de aumento notorio del bocio en los últimos 12 meses, en una glándula con antecedente de bocio de larga evolución previamente estable; se reconoce como limitación al no basarse en mediciones objetivas seriadas. La variable de procedencia urbana/rural, fue una definición ad hoc del estudio; urbano incluyó migración desde zona rural >10 años. El corte de edad se analizó en los puntos de 40 y 60 años. El corte de 40 años se adoptó sobre la base de un estudio previo del mismo autor⁷ , en el cual se documentó mayor riesgo de recidiva de CDT a partir de esa edad en la población boliviana, reconociendo que este corte difiere del establecido por la 8.ª edición del sistema de estadificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC), que utiliza 55 años como límite pronóstico8.

Se diseñó una Ficha de cotejo estandarizada desde historias clínicas, complementada por entrevista posoperatoria cuando fue necesario. Los datos luego se codificaron de forma anónima, eliminando los números de historia clínica del análisis final para garantizar la confidencialidad, en concordancia con los principios éticos de la investigación. El peso de la pieza quirúrgica se registró mediante balanza de patología tras la resección.

Se realizó punción-aspiración con aguja fina (PAAF) en los nódulos con hallazgos ecográficos sospechosos de malignidad. Esto implica que la muestra citológica no representa la totalidad de los nódulos operados, sino a aquellos previamente seleccionados por sospecha ecográfica, lo que debe considerarse como una limitación al interpretar la asociación entre categoría Bethesda y CDT, dado el potencial sesgo de selección hacia resultados citológicos de mayor riesgo. Los resultados se clasificaron según el sistema Bethesda, y los hallazgos ecográficos según la clasificación TI-RADS.

RESULTADOS

Durante un período de 11 años en el Hospital San Juan de Dios se evaluaron 193 pacientes intervenidos quirúrgicamente por bocio de larga evolución y sin tratamiento quirúrgico previo (reintervenciones de cualquier tipo). El estudio anatomopatológico confirmó 76 casos de CDT, lo que representó una frecuencia de malignidad del 42 % dentro de la cohorte quirúrgica operada. Los 10 casos de carcinoma anaplásico (CAT) y los 2 casos de carcinoma medular (CMT) identificados durante el período fueron excluidos del presente análisis por corresponder a criterios de exclusión, reservándose su descripción detallada para futuras publicaciones.

Con respecto a las características basales de la cohorte, la edad de los pacientes con CDT presentó una media de 47,6 ± 14,4 años (mediana 52 años; rango 16-71 años), con predominio del sexo femenino (60/76; 78,9 %) sobre el masculino (16/76; 21,1 %), en relación 3,75:1. El peso de la pieza quirúrgica tuvo una media de 97,9 ± 79,6 g (mediana 95,65 g; rango 10,45-400 g). Con respecto a la indicación quirúrgica, 29 casos (38,2 %) se indicaron por punción aspirativa con aguja fina (PAAF) sospechosa sola, 25 casos (32.9 %) por PAAF sospechosa asociada a masa clínicamente aparente, 15 casos (19,7 %) por masa clínicamente aparente sin PAAF sospechosa, y 6 casos (7,9 %) por incidentaloma; en 1 caso (1,3 %) el registro no permitió precisar la indicación (Tabla 1).

Se analizaron múltiples variables para identificar factores relacionados con la presencia de CDT en pacientes con bocio de largo tiempo de evolución. El análisis estadístico de 18 variables clínicas permitió identificar cinco factores significativamente asociados al desarrollo de CDT en pacientes con antecedentes de bocio crónico o de larga data. La procedencia urbana o migración a zonas pobladas por más de 10 años mostró una clara asociación, presente en el 72,4 % (55/76) de los casos de CDT frente a un 27,6 % (21/76) que provienen netamente del área rural; con un OR de 2,5 (IC 95 %: 1,34-4,62), los pacientes de zonas urbanas tienen más riesgo que los de zona rural. La consistencia dura (pétrea) o adherida a planos profundos del bocio fue otro hallazgo relevante, observado en el 85,5 % (65/76) de los pacientes con CDT, con un OR de 6,66 (IC 95 %: 3,19-13,89), constituyéndose en la variable con mayor riesgo. La percepción subjetiva de crecimiento rápido del bocio en el último año antes de la consulta con el especialista fue referida por el 72,4 % (55/76) de los casos y mostró un OR de 5,89 (IC 95 %: 3,54-12,84); esta variable en nuestra serie ocupó el segundo lugar, mostrando los factores clínicos como aporte importante en el diagnóstico.

En cuanto a los estudios diagnósticos, la clasificación TI-RADS ≥ IV en la ecografía tiroidea se asoció con el 57,9 % (44/76) de los casos de CDT, con un OR de 3,5 (IC 95 %: 1,91-6,43); es decir, si nuestros pacientes llegan con un valor de alta sospecha de nódulo maligno por ecografía es un factor importante de riesgo para sospecha diagnóstica de CDT. Similarmente, la citología por PAAF con clasificación Bethesda ≥ IV se encontró en el 78,9 % (60/76) de los casos confirmados de CDT, mostrando un OR de 6,69 (IC 95 %: 3,43-13,07). Todos estos resultados fueron estadísticamente significativos (p < 0,05) mediante la prueba estadística de Fisher exacto.

En este estudio se encontró asociación entre CDT y los pacientes con bocio de larga evolución que presentan características clínicas de consistencia dura/adherida, crecimiento rápido tomando en cuenta el último año o meses de evolución, procedencia urbana o migración prolongada con más de 10 años en zonas pobladas, junto con hallazgos ecográficos de TI-RADS ≥ IV y citológicos por PAAF en gradación de Bethesda ≥ IV o altamente sospechosos, factores clínicos presentes en la mayoría de los casos de CDT en esta serie. Dichos factores podrían ser útiles para estratificar el riesgo preoperatorio en esta población.

Los resultados del OR y X²se presentan en la tabla 2 junto con el valor de p obtenida por el estadístico de Fisher; los datos se tabularon para cada variable relacionada como factor clínico asociado a desarrollo de CDT en bocios de larga data de evolución.

Por último, se realizó un estudio de regresión logística binaria multivariada en el SPSS V23.0; los resultados muestran, en el estadístico de R cuadrado de Nagelkerke de 0,798 y en los pasos sucesivos de la regresión, la única variable que se considera independiente de las cinco variables estudiadas con significancia estadística de factor de riesgo: es la variable de que la masa sea dura o esté adherida a planos profundos con valor de p = 0,024. Es decir, en los pasos sucesivos de la regresión o likelihood ratio, solo queda como variable independiente que la masa sea dura (pétrea) o adherida a planos profundos, estos datos se presentan en la figura 2.

Una limitación de este estudio es la falta de registro sistemático de las características histológicas detalladas de los tumores (subtipo histológico específico, tamaño tumoral, multicentricidad, extensión extraglandular y presencia de metástasis ganglionares o a distancia), lo que impide una caracterización más completa de la cohorte y su comparación con la estadificación histopatológica informada en otras series. Futuros estudios prospectivos en nuestro medio deberían incorporar el registro sistemático de estas variables.

DISCUSIÓN

La adherencia de la masa tiroidea a planos profundos o estructuras musculares se asocia significativamente con la presencia de CDT en el estudio histopatológico final. Nuestros resultados muestran que el 85,5 % de los casos de CDT presentaron esta característica, con un OR 6,66, lo que la convierte en uno de los predictores clínicos más sólidos de malignidad en pacientes con bocio crónico. Este hallazgo concuerda con estudios internacionales recientes⁹, donde Sharma informó que el 82 % de los CDT en bocios multinodulares presentaban adherencia (OR: 5,4; IC 95 %: 2,9-10,1)¹⁰, aunque no existe un consenso universal sobre los criterios ecográficos o físicos para definir “adherencia”¹¹. La consistencia dura o pétrea al examen físico semiológico, como se evidenció en nuestro estudio, emerge como un signo clave para sospechar malignidad, especialmente en contextos con limitado acceso a imágenes avanzadas. Esta observación es respaldada por Burman y Wartofsky, quienes señalan que un hallazgo clínico importante que indica invasión local es la adherencia del bocio o nódulo a los planos profundos¹². Por lo tanto, en entornos clínicos donde la evaluación preoperatoria depende fuertemente del examen físico, la palpación de una masa adherida o de consistencia pétrea debería priorizar la derivación a cirugía y estudio histopatológico.

Dentro de la variable de crecimiento rápido, si la masa tiene crecimiento evidente el último año antes de la consulta, se constituye como un factor clínico asociado a CDT en un bocio que durante años no presentaba crecimiento^13,14. Algunos estudios regionales describen el crecimiento del CDT como lento y de larga data¹⁵; según esos criterios no existiría correlación con nuestros hallazgos. Sin embargo, un estudio multicéntrico en Asia Oriental halló que el 80 % de CDT en bocios presentaban crecimiento acelerado vs. 30 % en benignos¹⁶. También en Japón, un estudio determinó un 85 % de CDT en pacientes con bocio multinodular con crecimiento rápido vs. 22 % en benignos (p < 0,001), con un OR ajustado de 7,2¹⁷. El crecimiento rápido de una masa en la tiroides está relacionado mayormente con un carcinoma anaplásico (CAT)¹⁸. Si bien estos datos se relacionan mayormente con el CAT, en nuestro estudio pudimos evidenciar que la percepción de un crecimiento más rápido es un factor asociado a CDT; este signo fue el primer motivo de consulta en el 75 % de los casos positivos para CDT estudiados.

Al analizar la procedencia de los pacientes, encontramos una asociación significativa que podría vincularse a múltiples factores ambientales y de acceso a servicios de salud propios del entorno urbano. Un estudio reciente en Estados Unidos, que analizó 92 794 casos de cáncer de tiroides, documentó disparidades significativas entre pacientes urbanos y rurales a lo largo de todo el continuo de atención19; en Bolivia, esos factores geográficos también podrían estar presentes en nuestras urbes. Sin embargo, la asociación observada con la procedencia urbana podría reflejar también un mayor acceso a estudios diagnósticos en zonas urbanas, un posible factor de confusión no controlado. En contraposición, en el área rural es sabida la baja calidad de la sal aun siendo yodada; respecto al litio y al calcio en su función bociógena, existe evidencia de que puede causar hipotiroidismo subclínico⁶ y tiroiditis, aunque la evidencia disponible proviene principalmente de contextos de tratamiento farmacológico con litio. En Bolivia solo encontramos la referencia de Cardona², quien señala que el agua consumida contiene altos niveles de calcio.

La ecografía desempeña un papel importante para el diagnóstico y la toma de conducta quirúrgica en relación con el CDT. En el presente estudio existen 6,73 veces más probabilidades de encontrar un CDT si se informa una ecografía con clasificación TI-RADS ≥IV. Según un estudio realizado en Singapur, los nódulos con calificaciones de 4 o 5 mostraron tasas de cáncer del 10,9 % y el 71,4 %, respectivamente, tras las tiroidectomías²⁰, hallazgos relacionados con nuestros resultados.

La clasificación por PAAF de Bethesda también se constituye en un factor de riesgo; en nuestro estudio, los pacientes con un grado ≥IV presentan una probabilidad 5,94 veces mayor de CDT en el estudio histopatológico.

Investigaciones sobre cohortes quirúrgicas indican que la probabilidad de malignidad se incrementa con cada categoría Bethesda, siendo particularmente alta en los grados V y VI, con tasa de malignidad mayor del 80 %^21,22.

En nuestra serie los datos concuerdan con la literatura mundial. Estos hallazgos son coherentes con las recomendaciones de la American Thyroid Association, que enfatizan el uso combinado de la clasificación ecográfica y citológica para estratificar el riesgo de malignidad²³.

El sexo también ha sido descripto como un factor clínico asociado al desarrollo de CDT. Cardona² señala que el sexo femenino tiene mayor probabilidad de desarrollar CDT que el varón, aunque cuando aparece en el sexo masculino es más probable que sea de más difícil erradicación y con mayores recidivas¹⁵. En nuestra serie no encontramos significancia estadística en la relación entre sexo y CDT; la mayoría de los pacientes con CDT fueron mujeres, en una relación de 3,75:1, sin asociación estadísticamente significativa.

Con respecto a la edad, tampoco se presentó como factor de riesgo; se analizaron cortes de 60 y 40 años, sin hallar significancia en ninguno. El CDT puede desarrollarse a cualquier edad, pero se tomaron estos cortes por los riesgos de recidiva descriptos en pacientes mayores de 40 años⁷.

Otro factor estudiado fueron los antecedentes hereditarios; en nuestra serie tampoco se identificó riesgo significativo. Según Orois, la mayor parte de los pacientes con cáncer de tiroides tienen subtipos histológicos no medulares, y alrededor del 9 % tiene historial familiar²⁴.

CONCLUSIONES

En nuestro estudio descubrimos cinco elementos clínicos que se relacionan de forma significativa con la aparición de CDT en pacientes que padecen bocio durante un largo período. La adherencia a planos profundos o la consistencia dura se desarrolló como el predictor más sólido entre estos. En ambientes con recursos escasos, donde el examen físico continúa siendo una herramienta de diagnóstico crucial, este descubrimiento cobra particular importancia. La detección de este signo en el transcurso de la evaluación clínica debería tomarse como una señal de alerta que amerite una remisión quirúrgica inmediata, aun cuando no existan otros estudios adicionales.

El crecimiento “rápido” que los pacientes mencionaron durante el último año anterior a la consulta mostró una asociación significativa. Este dato indica que las modificaciones en el patrón de crecimiento de un bocio preexistente deben interpretarse como una señal de potencial malignidad, sobre todo si suceden en glándulas que han padecido enfermedades durante mucho tiempo.

La procedencia urbana o migración prolongada a zonas urbanas (>10 años) mostró una asociación significativa.Este descubrimiento da pie a líneas de investigación acerca de los hipotéticos factores ambientales urbanos que podrían estar favoreciendo la carcinogénesis en la tiroides en nuestro ambiente, tales como la exposición a radiaciones no ionizantes, la contaminación ambiental o las alteraciones en los hábitos alimentarios.

La importancia de los sistemas de clasificación TIRADS y Bethesda en Bolivia se ve reforzada por nuestros hallazgos, que demuestran que su uso sistemático podría contribuir a detectar CDT de manera más temprana. Al combinar las clasificaciones con los resultados clínicos (crecimiento y consistencia), se obtiene un algoritmo de diagnóstico que es accesible incluso para centros con recursos tecnológicos escasos.

Los datos que hemos encontrado se enmarcan en las particularidades de Bolivia. Siendo un país con un historial de bocio endémico y, teniendo en cuenta la singularidad geoquímica de sus fuentes de agua y sal (elevada concentración de calcio y litio), es necesario interpretar nuestros hallazgos dentro de este marco específico. El hecho de que haya persistencia de bocio en áreas rurales, a pesar de los programas de yodación, indica que los factores bociogénicos en Bolivia podrían ser múltiples y requerir un estudio más detallado.